La chiesa fu fondata fuori dalle mura da San’Ambrogio nel IV secolo, che l’intitolò Basilica Virginum. Mutò il nome quando vi fu seppellito il vescovo Simpliciano, che la ultimò nel 401. La chiesa, preceduta da porticato, sui fianchi era dotata di portici, o cunicula (trasformati in cappelle nel XIV secolo) da dove penitenti e catecumeni assistevano alla messa. La chiesa attuale è il risultato delle modifiche apportate nel XII secolo alla struttura paleocristiana.

La facciata ornata da piatti invetriati, fu aggiunta nel 1870 da Maciachini, che conservò il portale centrale, con capitelli raffiguranti le due processioni delle Vergini savie e folli (XII sec.). L’interno è spoglio, a pianta a croce, con tre navate della stessa altezza e i muri perforati da saggi che evidenziano la struttura paleocristiana originaria.

Nella prima cappella di destra sono stati rinvenuti affreschi del XV secolo e, nella quarta si trova il Miracolo di San Benedetto di Enea Salmeggia (1619). L’incoronazione della Vergine è il capolavoro affrescato da Borgognone nell’abside intorno al 1508.

L’altare neoclassico copre il bel coro ligneo (1588), ai lati del quale si alzano le due cantorìe d’organo affrescate da Aurelio Luini (XVI sec.). All’esterno, il fianco destro presenta alte arcate cieche simili alla cappella Palatina di Treviri, e, presso il transetto, tracce della muratura paleocristiana a mattoni circolari. Al n. 6 della piazzetta si entra nel convento benedettino di San Simpliciano. Vi si ammirano il chiostro quattrocentesco, da cui si vede il campanile (XII sec.) e il chiostro delle due colonne progettato da Vincenzo Seregni (1563).