Sansepolcro è il paese natio di Piero della Francesca (1410-92). Il Museo civico conserva due dei suoi capolavori: la Resurrezione (1463) e la Madonna della Misericordia (1462). Vi è inoltre conservata la Crocifissione, del XV secolo, di Luca Signorelli. Nella chiesa di San Lorenzo in via Santa Croce si ammira la Deposizione del manierista Rosso Fiorentino (1494-1541). Un altro famoso dipinto di Piero, la Madonna del parto (1460 ca.) è conservato in via Reglia 1 a Monterchi, piccolo paese a 13 Km a sud – ovest  di Sansepolcro.