Il primo nucleo del cimitero fu forse una tomba gentilizia pagana donata nel II secolo alla comunità cristiana: Le catacombe si svilupparono nel III secolo, e poi nel V, dopo che vi fu sepolto il santo, vescovo e martire Gennaro. Da allora e fino all’XI secolo furono utilizzate per custodire le spoglie dei vescovi di Napoli. Resti di preziosi affreschi dal II a X secolo (fra cui la più antica raffigurazione di San Gennaro, del V secolo) e di mosaici rendono molto interessante l’insolita situazione spaziale. Gli ambienti più importanti sono la cripta dei vescovi al piano superiore, l’oratorio di Sant’Agrippino e il battistero a quello inferiore.